JNNP：基于患者偏好的肌萎缩侧索凝固临床试验终点研究

结节病侧索硬化 (ALS) 病人的外周、双脚、腿部和/或排尿机制受到多个总体的影响。 修订后的 ALS 机制评定计量 (ALSFRS-R) 是审核这些领外延最常用的方法有。 其单项已成为 ALS 动物模型之中推荐的位居共存的主要起点。 已经驳斥了类似的单项方法有，例如 Rasch 整体 ALS 残疾计量， 或 Appel ALS 单项。 这些是什么分至少的相似之处是将各种病症概括为揭示整体机制的单项。除了关于这些分至少是否满足确切的潜意识计算或病理计算要求的讨论之外， 如果病人不看来这些病症较强同等最主要性，则会注意到一个更根本的挑战。

例如，并非所有注意到病症的外周部位的病人上会注意到腿部病症，即使是在传染病的最后阶段。 事实上，大多至少死于 ALS 的病人的 ALSFRS-R 单项高于0, 声称在传染病步骤之中可能永远不会注意到某些病症。因此，从病人的角度来看，并非所有通过 ALSFRS-R 等单项审核的病症都较强同等最主要性，病人可能会应将重新的考虑某些病症。在小团体某种程度，这可能会影响新的疗法对病人的优越加性：尽管对 ALSFRS-R 单项有必要影响，但解决病人很少爱护的病症的用药是否或许必要，以及是否必要小于潜在风险。为了准确审核 ALS 新的疗法的优越加性，需要综合性重新的考虑利弊，除此以外病人最爱护的情况。 然而，目前的动物模型起点可能能够揭示病人看来是最最主要的，并且可能高估或低估新的用药的必要于。因此，在本样本分析之中，根据病人对机制外延的取向，为 ALS 随机对照动物模型驳斥了一个新的的复合起点，从而权衡治果与病人小团体的实质需求。本文发表在《神经病学，神经外科学和精神病学杂志》上（Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry）.

应用于基于云的病理至少据管理的平台（Castor EDC，V.2021.2，）实现在线问卷调查。问卷调查由经过验证的自我通报原版的 ALSFRS-R.15 组合而成。它由十二个项目组合而成，可以分为四个领外延：(1) 外周；第1-3项，（2）精细革新的运动；第 4-6 项，(3) 粗大革新的运动；第 7-9 项和 (4) 排尿机制；项目 10–12。 领外延罚球范围从 0 到 12，罚球越加高揭示机制越加好。在线问卷调查还多余了两个额外情况：“哪个领外延最让您困扰？”和“想象一下您将不能接受一种减缓传染病的发展的用药；哪个外延的过长对您来说最最主要？”。后者可以通过应用于等级 1（最最主要）到 4（最不最主要）按最主要性依序四个外延来却说，或者通过声称没有取向（即所有外延较强同等最主要性）来却说。

病人有意获胜概率的示意图

终究，将所有不能接受用药的病人与所有CPA病人开展尤其。这会作用于一个等价，其以此类推之比不能接受用药的病人至少量，以此类推之比CPA病人的至少量。随后，计算获胜总至少加上获胜至少的一半，从而得出实验组的 U 统计学量，并且可以应用于非参至少 Mann-Whitney U 检查和确认其显着性。为了说明我们样本流之中 病人取向（PROOF ）和 ALSFRS-R 单项错综复杂的相异，我们通过将至少据集之中的每位病人与遵循 PROOF 线性的所有其他病人开展尤其来延展尤其。对于每个病人，我们计算他或她的分至少（每次获胜 1 分，每次获胜 0.5 分，每次失败 0 分）并具体来说地对病人开展名列第一。名列第一 1 的病人罚球最低，揭示了该样本流的“整体输家”，而名列第一高达的病人揭示了“整体赢家”。

433 名参与者的病人取向存在很大相异。 大多至少病人 (62.1%) 在审核用药时更希望应将重新的考虑某些病症而不是其他病症。 PROOF 起点是通过将用药组之中的每位病人与CPA组之中的每位病人开展尤其来确认的，基于他们正因如此的机制外延顺序。 PROOF 对所有成对尤其开展千分之，并揭示与不能接受CPA的病人相比，不能接受用药的病人在对他们最最主要的领外延有更好结果的有可能。 通过模拟器，样本分析说明划入病人取向如何提升或降低试验性结果。

总之，PROOF 起点提供了对机制改善的连续性的以病人为之中心的分析，可能最大限度完善 ALS 新的疗法的风险 - 收益审核。

van Eijk RPA, van den Berg LH, Lu Y Composite endpoint for ALS clinical trials based on patient preference: Patient-Ranked Order of Function (PROOF)Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry Published Online First: 17 December 2021. doi: 10.1136/jnnp-2021-328194