一文读懂 黑色素瘤的（原先）辅助治疗

荷兰人医学审计学术研究组的 van Zeijl 近期对胃癌的（取而代之）主要用途病患顺利完成了的系统综述，篇名刊载在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲每年有数万人死于胃癌，其死亡百余人仍逐年放缓，迄今 IIa-c 期和 III 期高血压的 5 年共存百余人分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期高血压的 1 年共存百余人为 35～62%。对于 I-IIIb 期高血压，开刀仍是病患的基石，但也许小型化术式，也许选用开刀都并能进一步增加共存百余人，必须借助主要用途病患手段。

的系统用药病患和免疫疗法已被证实适当，学术研究者检索了从 2000 年 1 月初到 2016 年 3 月初 I 到 III 期可切除胃癌的特别 II/III 期动物模型式，以分析报告（取而代之）主要用途病患对一般而言胃癌的。

主要用途病患

主要用途病患的动物模型式主要集里在移往淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年共存百余人 ≤ 50% 的 III 期术后的高血压，部分动物模型式针对一般而言 II 期高血压或 IV 期高血压。病患方式包含化疗、免疫病患、巨噬细胞因子、效生素、效 CTLA-4 HIV、效 PD-1 HIV、BRAF 和 MEK 用药（参考布 1）。

布 1 胃癌的系统病患的拓展

1． 化疗

尽管反应百余人仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是移往适度胃癌的标准病患解决方案，里位共存为 5.6～11 月初。由于既往学术研究样本量较小，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步学术研究。

2． 免疫病患

免疫疗法是通过抑制高血压免疫的系统、增强免疫此番来对效癌症，国际上应用前景较好。由于胃癌是免疫原适度最强的癌症之一，近数十年该领域学术研究国际上， 1995 年巨噬细胞因子 a（IFNa）被同意可用主要用途病患，2011 年开始免疫原位用药慢慢地涌现，这些免疫疗法有格外高的反应百余人、格外长的无病共存（PFS）和总共存（OS）。

1) 巨噬细胞因子

IFNa 病患中后期胃癌的效果未曾得到证实，FDA 同意 IFNa 可用主要用途病患是基于 1995 美国西北部协作组的一项随机对应 试验车（RCT），该试验车揭示高浓度 IFNa 并能缩短无复再次发共存（RFS）和 OS，但该学术研究的样本量相对来说较小（n = 280）且学术研究揭示用药口服很强。之后的 RCTs 和其他学术研究都未能证实 IFNa 能缩短远期无移往共存（DMFS）和 OS。

该用药长期存在争议的另一个理由就是其更为严重的口服关键作用更为严重降低了高血压的共存精确度。未来会学术研究应作出贡献鉴别受益于 IFN 病患的亚组人群，以避免无获益人群不感兴趣不必要的病患。迄今发现聚乙二醇（IFN-a-2b）似乎能缩短 IIb/III-N1 期和发炎型式高血压的 RFS 和 DMFS。

表 1 打算顺利完成或同步顺利完成的一般而言胃癌主要用途病患的 III 期动物模型式

1NCT01502696应于T(2-4)bN0M0样本量1200检视2年PEG IFN-a 2b对应观察适度学术研究往南OS, RFS, QoL, 口服静止状态R已完成整整20202NCT01274338应于

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

检视

1 年伊匹嘌呤

对应1年高浓度分拆IFN-a 2b往南

OS, RFS, QoL, 口服

静止状态

C

已完成整整

2018

3

NCT00636168

应于

III

样本量

951

检视

3 年伊匹嘌呤

对应

效抑郁药

往南

OS, RFS, QoL, 口服

静止状态

F

已完成整整

2015

4

NCT02506153

应于

III 或 IV

样本量

1378

检视

1 年帕母嘌呤

对应

1 年高浓度分拆 IFN-a 2b

往南

OS, RFS, QoL, 口服

静止状态

R

已完成整整

2020

5NCT02362594应于

III

样本量

900

检视

1 年帕母嘌呤

对应

效抑郁药

往南

OS, RFS

静止状态

R

已完成整整

2023

6

NCT02388906

应于

IIIB/C 或 IV

样本量

800

检视

1 年伊匹嘌呤和效抑郁药匹配纳武嘌呤

对应

1 年纳武嘌呤和效抑郁药匹配伊匹嘌呤

往南

OS, RFS

静止状态

C

已完成整整

2019

7

NCT01667419

应于

III

样本量

475

检视

1 年威罗菲尼

对应

效抑郁药

往南

OS, RFS, QoL, 安全适度

静止状态

C

已完成整整

2020

8

NCT01682083

应于

III

样本量

852

检视

1 年多达拉菲尼或曲美替尼

对应

效抑郁药

往南

OS, RFS, 安全适度

静止状态

C

已完成整整

2018

请注意

R-招募，C-废弃，F-已完成，PEG-聚乙二醇化，IFN-巨噬细胞因子，

OS-总共存，RFS-无复再次发共存，QoL-共存病患

2) 效生素

胃癌效生素可游离持续适度的免疫反应以阻止移往。胃癌巨噬细胞表多达多种不同的特别效原，最平庸的效生素是能包含所有特别效原可让效原递呈巨噬细胞（APC）鉴别并游离充分的免疫此番。里期效原举例来说和游离的免疫抑制相对来说较弱，此时效生素显然格外好地起着关键作用。

为了让免疫巨噬细胞激发的效生素是迥然不同式的个体化病患，但制备这些效生素耗时很长，这给同种同义效生素的国际上应用留下了空间。既往动物模型式揭示迄今的同种同义效生素的欠佳，有些甚至显然有害，而免疫效生素前景较好，2014 年 Wilgenhof 等为了让免疫树突状巨噬细胞（DC）病患 III/IV 期术后高血压，6.4 年里位随访期再一有 1/3 高血压无病共存且超过 50% 的高血压存活。

3) 效 CTLA-4 HIV

巨噬细胞口服 T 巨噬细胞特别效原 4（CTLA-4）是免疫原位受体用药，CTLA-4 相结合 APC 能抑制 T 巨噬细胞功能，进而动摇高血压自身的免疫反应。伊匹嘌呤可以阻碍 CTLA-4 关键作用，促进 T 巨噬细胞抑制和转化。医学护士必须警惕伊匹嘌呤的副关键作用，最类似的过敏反应包含腹泻、结肠炎、内分泌的系统过氧化（如垂体机能减退、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、红疹和重度失眠。

2010～2011 年两项随机对照 III 期 RCTs 以外揭示伊匹嘌呤显著增加 III-IV 期高血压里位 OS，28.5% 的高血压传染病得到了控制。因此欧洲处方管理局（EMA）于 2011 年同意伊匹嘌呤可用 III 和 IV 期不必切除胃癌高血压的病患。迄今有数项动物模型式仍在顺利完成，以学术研究不同浓度伊匹嘌呤针对不同应于高血压的。

4) 效 PD-1 HIV

程序适度死亡受体-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是巨噬细胞表面的 T 巨噬细胞共抑制受体。正常组织里 PD-1 与其配体 PD-L1 相结合后并能抑制所致的免疫此番，保持稳定免疫耐受。胃癌巨噬细胞表多达 PD-L1 并能抑制 T 巨噬细胞抑制和转化，效 PD-1 HIV并能阻碍这一关键作用。

相比伊匹嘌呤，效 PD-1 HIV的副关键作用较更少再次发生但口服相当，主要的副关键作用包含腹泻、结肠炎、肝炎甚至肝衰竭、内分泌传染病、流行适度感冒、肾功能减退以及红疹、瘙痒症等皮揣口服反应。

2015 年 EMA 同意效 PD-1 HIV纳武嘌呤和帕母嘌呤可用病患不必切除的 IIIc 和 IV 期胃癌，同年 FDA 同意重取而代之组建国际上应用纳武嘌呤和伊匹嘌呤病患中后期胃癌。学术研究证实纳武嘌呤显著增加 BRAF 野生型式高血压的 OS 和 PFS，随后数据分析进行了数项特别动物模型式比较效 PD-1 HIV与效 CTLA-4 HIV或 IFNa 的，以及效 PD-1 HIV可用可切除中后期胃癌高血压的，迄今试验车仍在顺利完成。

5) BRAF 和 MEK 用药

约 50% 的胃癌高血压长期存在 BRAF 凋亡，凋亡与日照有关。抑制的苏氨酸磷酸化 BRAF 通过抑制丝裂原抑制受体磷酸化（MAPK）闭环在巨噬细胞转化里起着最主要关键作用，而 MEK 是 MAPK 闭环下游的乙酰磷酸化。

学术研究揭示 BRAF 用药威罗菲尼和多达拉菲尼并能出现异常 III-IV 期 BRAF 凋亡的高血压激发强烈的此番，但 6～8 月初后高血压会出现耐药和传染病进展，这种耐药部分是由于 BRAF 再抑制或 MEK 凋亡（参考布 2）。

重取而代之组建国际上应用 BRAF 用药和 MEK 用药并能缩短 PFS 和 OS，增加反应百余人。类似的用药过氧化包含关节痛、失眠、肥大、恶心和腹泻，BRAF 用药还能出现异常揣损害，如红疹、光敏、所致对角，甚至皮揣。

布 2 BRAF 用药再次发生耐药的原理

取而代之主要用途病患

取而代之主要用途病患不仅能改善本体的预后，还能增加开刀切除百余人和局部控制百余人，其并能通过监测反应和术后病变顺利完成分析报告，对取而代之主要用途病患不此番的高血压可以改用格外适宜的检视。一般而言胃癌的取而代之主要用途病患还处在里期阶段，以免疫病患为主，包含巨噬细胞因子、效 CTLA-4 HIV、效 PD-1 HIV、BRAF 和 MEK 用药、T-VEC，特别动物模型式仍在顺利完成里。

（T-VEC 是一种溶瘤病毒，2016 年被同意可用病患中后期胃癌。T-VEC 并能在巨噬细胞里镜像并兴奋这些巨噬细胞激发粒巨噬细胞-巨噬巨噬细胞多摩市兴奋表征（GM-CSF），当这些巨噬细胞裂解时 GM-CSF 被释放。）

小结

（取而代之）主要用途病患在中后期胃癌的较好引起了国际上的关注，大家都在翘首期待 III 期动物模型式的验证结果，鉴于里期试验车观察到的缺失事件受到影响高血压日常生活精确度，在关注 RFS 和 OS 的同时，也要重视共存精确度的分析报告。

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编辑： 汪宇慧